Darstellung der Substratspezifität von DNMT3A R882H

20. Oktober 2019 /

Neue Veröffentlichung in "Nucl. Acids Res."

Pathogener Mechanismus der DNMT3A R882H Mutation

Neue Veröffentlichung in "Nucl. Acids Res."

Die heterozygote R882H-Mutation in der DNMT3A-DNA-Methyltransferase tritt häufig bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf und spielt eine frühe Rolle bei der Tumorentstehung. Die R882H-Mutation befindet sich an der DNA-Bindungsstelle von DNMT3A ihr pathogener Mechanismus ist jedoch nicht vollständig geklärt. Zuvor haben wir gezeigt, dass diese Mutation zu massiven Änderungen der Präferenzen für flankierende Sequenzen von DNMT3A führt, was einen neuen mechanistischen Ansatz zum Verständnis der pathogenen Auswirkungen dieser Mutation darstellt (Emperle et al. 2018, Nucleic Acids Res. 46 (6) ): 3130-3139). In der vorliegenden Arbeit verwendeten wir einen neu entwickelten Next Generation Sequencing-gekoppelten Methylierungsassay, mit dem wir die veränderten Präferenzen für die flankierende Sequenz detailliert untersuchen und den Vergleich mit dem genomischen Methylierungsmuster in menschlichen Zellen ermöglichen konnten. Mit dieser Methode konnten wir charakteristische Veränderungen in den DNA-Methylierungsmustern menschlicher Zellen nach Expression von R882H- und in AML-Patienten mit R882H-Mutationen im Vergleich zu Patienten ohne R882H nachweisen. Basierend auf diesen Daten, identifizieren wir eine Liste von R882H-spezifisch hypermethylierten und differentiell exprimierten Genen mit bekannter Verbindung zu Krebs und AML.
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