7. Juli 2020 /

Neue Veröffentlichung in "Nature Communications"

Genduplikation und Krankheiten: Die Kehrseite von Spezialisierung

Neue Veröffentlichung in "Nature Communications"

Im Zuge der Evolution von höheren Organismen wie Säugetieren kommt es häufig zu Genduplikationen. Die dabei entstehenden „Zwillingsgene“ haben zwar eine sehr ähnliche Erbsubstanz, sind aber voneinander unabhängig und können sich deshalb auf bestimmte Aufgaben spezialisieren. Ein Beispiel hierfür ist die DNA-Methylierung, eine chemische Abänderung an den Grundbausteinen der Erbsubstanz einer Zelle, die durch die Übertragung von Methylgruppen durch Enzyme (DNA-Methyltransferasen, DNMT) an bestimmte Stellen der DNA bewirkt wird. Zwei Ausprägungen dieser Enzyme in menschlichen Zellen, die aus einer Genduplikation hervorgegangen sind, sind die DNA-Methyltransferasen DNMT3A und DNMT3B.

Vor über 20 Jahren wurde entdeckt, dass DNMT3B essentiell für die DNA- Methylierung bestimmter Regionen im humanen Genom ist und eine zu geringe Aktivität von DNMT3B zum so genannten ICF Syndrom führt. Warum aber speziell DNMT3B für diese Aufgabe benötigt wird, und nicht zum Beispiel der Zwilling DNMT3A diese Aufgabe übernehmen kann, blieb bisher unbekannt.

In Kooperation mit Gruppen von der University of California und der University of North Carolina at Chapel Hill konnte unser Team nun die Struktur der DNMT3B im Komplex mit anderen DNA-Sequenzen aufklären und die Umsatzrate der DNA-Methylierung von DNMT3B und DNMT3A an Tausenden von DNA-Sequenzen messen. Dabei zeigte sich, dass DNMT3B aufgrund einer speziellen Proteinschleife besonders aktiv an seinen Zielsequenzen im humanen Genom ist, während DNMT3A an diesen Sequenzen nur schlecht arbeiten kann.

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