Neue Veröffentlichung in "CRBCMB"

Neue Veröffentlichung in "Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology "

Protein-Lysin-Methyltransferasen (PKMTs) übertragen bis zu drei Methylgruppen auf die Seitenketten von Lysinresten in Proteinen und erfüllen dadurch zentrale regulatorische Funktionen in Zellen, indem sie die Stabilität und Lokalisierung von Proteinen und Protein-/Protein-Wechselwirkungen steuern. Die Methylierungsreaktionen sind stark reguliert und eine fehlerhafte Methylierung von Proteinen wird mit neurologischen Störungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Biochemische Experimente haben viele mechanistische Merkmale von PKMTs im Hinblick auf die Substrat- und Produktspezifität, die Prozessivität und Mutationen von PKMTs entschlüsselt. Strukturdaten lieferten Informationen über die Substraterkennung und Komplexbildung und ermöglichten Simulationen der Substrat-Peptid-Wechselwirkung und des Mechanismus von PKMTs mit atomarer Auflösung durch Molekulardynamik und hybride Quantenmechanik/Molekularmechanik-Methoden. Diese Simulationstechnologien deckten weitere mechanistische Details des PKMT-Reaktionsmechanismus auf, einschließlich der Prozesse, die für die Deprotonierung des Ziel-Lysinrests verantwortlich sind, Konformationsänderungen des PKMT bei Substratbindung, aber auch rationalisierte regulatorische Prinzipien wie die PKMT-Autoinhibition. Dieser Übersichtsartikel beschreibt die neuen Erkenntnisse über die katalytische Maschinerie verschiedener PKMTs, die durch die kombinierte Anwendung biochemischer Experimente und Simulationsansätze in den letzten Jahren gewonnen wurden. Die in unserem Aufsatz zusammengefassten Ergebnisse veranschaulichen eindrucksvoll die herausragende Leistungsfähigkeit der Untersuchung von Enzymmechanismen durch die kombinierte Anwendung biochemischer Experimente und Simulationstechnologien.