Förderung der Sander Stiftung zur Untersuchung von DNMT3A Mutationen in AML
Bis zu 25% aller AML-Tumore enthalten DNMT3A Mutationen mit Abstand am häufigsten R882H. Wir haben 2018 Veränderungen der Sequenzpräferenzen von DNMT3A-R882H nachgewiesen (Emperle et al., 2018, Nucl Acids Res). Diese Veränderungen sollen hier genauer charakterisiert werden und mit neuen bioinformatorischen Methoden DNA Methylierungsmuster in humanen Zellen und Patientendaten mit R882H untersucht werden. Damit sollen die Zielgene der Fehlregulation durch die R882H Mutation identifiziert werden. Tumorzellmodelle für mutiertes DNMT3A sollen entwickelt werden, um die Auswirkung von DNMT3A Mutationen auf die Zellproliferation und pathogene Mechanismen zu untersuchen und DNMT Inhibitoren zu testen. Weitere häufige Mutationen in DNMT3A sollen mit ähnlichen biochemischen, molekularbiologischen und bioinformatorischen Ansätzen untersucht werden. Unsere Studie soll den von uns gefundenen Wirkmechanismus der R882H Mutation validieren und damit unser Verständnis der AML Tumore mit R882H wesentlich befördern. Von der Untersuchung der anderen häufigen Mutationen in DNMT3A erwarten wir weitere wichtige Einsichten in die fundamentalen Pathogenitätsmechanismen dieser Varianten.