Neue Veröffentlichung in "Nucleic Acids Research"

In dieser Veröffentlichung entwickelte die Gruppe von Philipp Rathert einen hypothesenfreien Ansatz zur Untersuchung von Koregulatoren der Histon-Demethylase LSD1. Zu diesem Zweck etablierten sie ein neuartiges fluoreszenzbasiertes Reportersystem zur Analyse der LSD1-Aktivität in lebenden Zellen. Durch die Kombination dieses Reportersystems mit einem hochmodernen RNAi-Screen konnten funktionelle Koregulatoren von LSD1 umfassend charakterisiert und die DEAD-Box-Helikase 19A (DDX19A) als neuartiger Regulator von LSD1 identifiziert werden. Die anschließende Analyse der biologischen Funktion lieferte Hinweise auf eine neuartige Transkriptionsregulationskaskade, bei der LSD1 zunächst durch DNA: RNA-Hybride, sogenannte R-loops, an Genpromotoren unterdrückt wird. Die Auflösung der R-loops durch Ddx19A ist ein erster und wesentlicher Schritt, damit LSD1 katalytisch aktiv wird. Die H3K4-Demethylierung und die Entfernung der R-loops aktivieren PRC2, wodurch die H3K27me3-Methylierung eingeführt wird, was zu einer stärkeren Rekrutierung und/oder Aktivität von Ddx19A führt. Schließlich führt die Rekrutierung von DDX19A zur Entfernung von R-loops an aktiven Promotoren, was zu einer robusten Abschaltung der Genaktivität führt.