Struktur der DNMT3A DNA Methyltransferase

8. März 2018 /

Neue Veröffentlichung in "Nucleic Acids Research"

Rolle der DNMT3A-R881H Mutation in AML

Neue Veröffentlichung in "Nucleic Acids Research"

Viele neuere Studien berichteten, dass die R882H-Mutation in der DNMT3A-DNA-Methyltransferase häufig bei AML auftritt und sie eine frühe Rolle in der Tumorgenese spielt, aber ihre genauer Tumorpromotormechanismus ist nicht bekannt. DNMT3A methyliert DNA an CG-Stellen, aber seine Aktivität ist stark vom umgebenden DNA-Sequenzkontext abhängig. In dieser Arbeit dokumentieren wir, dass die R882H-Mutation eine deutliche Verschiebung der flankierenden Sequenzpräferenzen von DNMT3A bewirkt, was darauf hindeutet, dass einige CG-Stellen durch die Mutante sehr schwach methyliert werden, während andere durch die Mutante noch besser methyliert werden als durch das wildtyp Enzym. Unsere Daten erweitern das Modell der potenziellen krebserzeugenden Wirkung der R882H-Mutation, indem sie Änderungen der CpG-Stellen-spezifischen Aktivität zeigen. Dieses Ergebnis legt nahe, dass R882 an Kontakten von DNMT3A an das DNA-Rückgrat beteiligt ist, die ein indirektes Auslesen von flankierenden Sequenzpräferenzen vermitteln. Dieser Befund könnte die besondere Anreicherung der R882H-Mutation bei Krebspatienten erklären.

 
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Prof. Dr. Albert Jeltsch
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