Schema der Interaktion von DNMT3A und MeCP2

10. August 2018 /

Neue Veröffentlichung in "Nucl. Acids Res."

Regulation von DNMT3A durch MeCP2

Neue Veröffentlichung in "Nucl. Acids Res."

Trotz ihrer zentralen Bedeutung für die Säugetierentwicklung sind die Mechanismen zur Regulation der DNA-Methylierungsmaschinerie und damit die Erzeugung von genomischen Methylierungsmustern noch wenig verstanden. Hier identifizieren wir das 5mC-bindende Protein MeCP2 als einen direkten und starken Interaktor von DNMT3-Proteinen. Wir kartierten die Interaktionsschnittstelle mit der TRD-Domäne von MeCP2 und der ADD-Domäne von DNMT3A und zeigen, dass die Bindung von MeCP2 die Aktivität von DNMT3A in vitro stark inhibiert. Dieser Effekt wurde durch zelluläre Studien bestätigt, in denen eine globale Reduktion der DNA-Methylierung nach Überexpression von MeCP2 in menschlichen Zellen beobachtet wurde. Die Interaktion mit MeCP2 und die daraus resultierende Hemmung wurde durch die Bindung von K4 unmodifiziertem Histon H3 an die DNMT3A ADD Domäne aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Lokalisation und Aktivität von DNMT3A unter der Kontrolle von MeCP2 und H3 Modifikationen stehen. Abhängig vom H3 Modifikationsstatus an Bindungsstellen kann MeCP2 entweder als Repressor oder Aktivator der DNA-Methylierung wirken.
 
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