7. April 2015 /

Neue Veröffentlichung in "Clinical Epigenetics"

Effekt von somatischen Tumormutationen in MLL3

Wie in anderen wichtigen regulatorische Proteinen werden bei Protein Lysin Methyltransferasen somatische Mutationen in Tumoren beobachtet. Das MLL3 Enzym monomethyliert Lysin 4 in HIstone H3. MLL3 ist ein in Tumoren häufig mutiertes Enzym, aber die Wirkungen der Tumor-Mutationen in diesem Protein wurden bisher nicht untersucht. Wir zeigen hier, dass Mutationen in der katalytischen SET-Domäne von MLL3 definierte und gegenläufige Auswirkungen haben. Die N4848S Mutation führt zu einem Verlust der katalytischen Aktivität von MLL3, die der Wirkung von anderen Funktionsverlust-Mutation wie Leserasterverschiebungen oder Verlust der Expression ähnelt. Solche Mutationen können zum Verlust von H3K4 Methylierung an Zielgenen führen und die Expression von Tumor-Suppressor-Genen hemmen. Die Y4884C Mutation führt zu einer Veränderung in der Substratspezifität und im Produktmuster von MLL3. Dies kann zu einer fehlerhaften H3K4 Trimethylierung an Enhancer-Elementen führen, die zu ihrer Umwandlung in Promotoren führt und die Expression von Onkogenen stimulieren kann. Unsere Daten zeigen mögliche Ansätze für eine gezielte Therapie, z.B. die Anwendung eines MLL3 Inhibitor in Patienten mit einer Y4884C Mutation. Generell zeigen unsere Daten, dass Krebsmutationen funktionell untersucht werden müssen, um ihre Auswirkungen zu definieren und darauf die Entwicklung und Anwendung von individuellen Behandlungen aufzubauen.

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